Relógio transcriptômico prediz alterações vasculares da retinopatia diabética prodrômica

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12968 (2023) Citar este artigo

494 Acessos

2 Altmétrico

Detalhes das métricas

A retinopatia diabética é uma complicação comum do diabetes de longa duração e pode levar à perda de visão. Infelizmente, a retinopatia diabética precoce permanece pouco compreendida. Não existe uma forma eficaz de prevenir ou tratar a retinopatia diabética precoce até que os pacientes desenvolvam fases posteriores da retinopatia diabética. A densidade capilar acelular elevada é considerada uma característica quantitativa confiável presente no desenvolvimento inicial da retinopatia. Assim, neste estudo, interrogamos todas as alterações transcriptômicas vasculares da retina através de um modelo de rato do Nilo para entender melhor a patogênese inicial da retinopatia diabética. Descobrimos a complexidade das associações entre a densidade capilar acelular e os fatores conjuntos de glicemia, dieta e sexo, que foi modelada através de uma rede Bayesiana. Usando regressões segmentadas, identificamos diferentes padrões de expressão gênica e termos enriquecidos de Gene Ontology (GO) associados ao aumento da densidade capilar acelular. Desenvolvemos um modelo de regressão florestal aleatória baseado em padrões de expressão de 14 genes para prever a densidade capilar acelular. Como a densidade capilar acelular é uma característica quantitativa confiável na retinopatia diabética precoce, nosso modelo pode ser usado como um relógio transcriptômico para medir a gravidade da progressão da retinopatia precoce. Também identificamos NVP-TAE684, geldanamicina e NVP-AUY922 como os três principais medicamentos potenciais que podem potencialmente atenuar a RD precoce. Embora precisemos de mais estudos in vivo no futuro para apoiar os nossos medicamentos reaproveitados, fornecemos uma abordagem baseada em dados para a descoberta de medicamentos.

A retinopatia diabética é uma complicação comum do diabetes de longa duração que resulta em danos aos vasos sanguíneos da retina e pode progredir para a perda de visão. Em vários países desenvolvidos, incluindo os Estados Unidos, a retinopatia diabética é a principal causa de novos casos de cegueira entre adultos com idades compreendidas entre os 20 e os 741 anos. As pessoas que vivem com diabetes, independentemente dos subtipos clínicos, têm cerca de um terço de probabilidade de desenvolver retinopatia diabética2. , afetando de forma semelhante tanto homens quanto mulheres em geral3,4.

Nos estágios iniciais, a retinopatia diabética (RD) não proliferativa pode ser detectada por triagem quando a visão ainda não está afetada. No entanto, não existe uma forma eficaz de retardar ou parar a progressão da doença para prevenir a perda de visão, onde os pacientes são frequentemente deixados sem tratamento até fases posteriores. Além disso, a retinopatia diabética não é reversível e continuará a progredir. Eventualmente, alguns casos evoluirão para retinopatia diabética proliferativa, onde a fibrose se desenvolve na superfície da retina e novos vasos anormais propensos a hemorragias levam à perda de visão5. Para prevenir a perda de visão causada pela retinopatia diabética, precisamos compreender a patogênese precoce da retinopatia assintomática. Infelizmente, estes processos iniciais permanecem pouco compreendidos, em parte devido ao material histológico insuficiente de dadores humanos e aos modelos animais limitados que podem recapitular a progressão natural da retinopatia diabética humana6.

O rato do Nilo (Arvicanthis niloticus), nativo do Norte de África, é um roedor diurno com uma dieta geral de caules de gramíneas7. No entanto, quando alimentado com ração convencional para roedores em ambiente de laboratório, o rato do Nilo desenvolve rapidamente diabetes induzido pela dieta em ambos os sexos. Para esclarecer, a ração convencional para roedores, embora destinada a sustentar roedores de laboratório comuns saudáveis, é hipercalórica, em relação à dieta nativa, para as espécies de ratos do Nilo e será posteriormente descrita como uma dieta altamente calórica. Para prevenir o diabetes induzido por dieta em ambiente de laboratório, o rato do Nilo pode ser alimentado com uma dieta rica em fibras8. Assim, o diabetes induzido por dieta no rato do Nilo parece seguir a progressão natural do diabetes tipo 2 em humanos. Nosso estudo anterior demonstrou que ratos diabéticos do Nilo poderiam desenvolver retinopatia com lesões retinianas avançadas semelhantes às características clínicas ligadas à perda de visão em humanos, como edema macular, não perfusão capilar e retinopatia diabética proliferativa9. Especificamente, as lesões em ratos do Nilo incluíram vazamento de retina, espessamento da retina, não perfusão capilar, anormalidades microvasculares intrarretinianas e retinopatia diabética proliferativa aparente, com base na neovascularização observada além da superfície da retina9. Normalmente, outros modelos de roedores com retinopatia diabética induzida por dieta não apresentam o dano microvascular exato observado em humanos e muitas vezes carecem de neovascularização proliferativa. No entanto, a neovascularização foi observada em ratos do Nilo relativamente mais velhos e a idade pode desempenhar um papel na neovascularização. Nesse estudo, também demonstramos que a densidade capilar acelular elevada é uma característica quantitativa confiável presente no desenvolvimento inicial da retinopatia, precedendo disfunção vascular adicional em pericitos e células endoteliais9. O uso da densidade capilar acelular da retina como um dos primeiros marcadores de retinopatia é consistente tanto em ratos do Nilo9 quanto em humanos10. Portanto, raciocinamos que a alteração da vasculatura retiniana é um importante fator causal no início e na condução da patogênese da retinopatia diabética. Como a densidade capilar acelular da retina é uma das alterações detectáveis ​​iniciais relevantes para a disfunção vascular da retina, poderíamos usar a densidade capilar acelular para marcar a progressão precoce da doença na retinopatia diabética.